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Folkman在20世纪70年代初期首次提出抑制新生血管的生成可能抑制肿瘤生长的概念。通常认为，当肿瘤组织体积增大至1mm3，新生血管的生成在肿瘤组织氧气和营养供应及物质代谢中发挥着关键性作用。因此，抑制肿瘤血管生成将可能有效控制肿瘤在原发部位和转移部位的生长。截止目前，抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂(AA-TKIs)已成为结直肠癌(CRC)的一种有前途的治疗策略。抗血管生成疗法被广泛用于治疗各种肿瘤，包括结直肠癌(CRC)，抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂(AA-TKIs)，如regorafenib（瑞戈非尼）和axitinib(阿西替尼)，通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体(VEGFR)信号通路来抑制肿瘤血管生成。上述抗血管生成靶向药物提高了接受单一疗法和联合疗法的转移性大肠癌患者的总体生存率(OS)和无病生存率(DFS)，在临床实践中，相当大比例的癌症患者由于复发的毒副作用、经济负担或获得性耐药而暂时停止AA-TKI治疗，AA-TKI治疗停药后导致的快速肿瘤血运重建、肿瘤再生和转移现象频繁发生，阻碍了AA-TKI的临床应用。血管周围细胞-骨髓支持结构是抗血管生成治疗停药后快速血运重建的核心，但肿瘤血管周围细胞在药物停药诱导的肿瘤血运重建中的作用机制尚不清楚。

基于此，暨南大学药学院张冬梅教授、叶文才教授和瑞典卡罗林斯卡医学院曹义海院士等对上述现象发生机制进行了详细研究，相关成果于年5月21日发表在国际著名学术期刊《细胞外囊泡杂志》（JournalofExtracellularVesicles，影响因子25.）。

研究团队证实了肿瘤血管外周细胞介导了AA-TKI治疗停药后肿瘤血管的再生。在AA-TKI停止实验中，药物抑制和基因敲除血管外周细胞可大大减弱结直肠癌血管再生的反弹效应。

去除α-SMA+或PDGFRβ+血管周围细胞后AA-TKI诱导的肿瘤血管重建减少（文献2）进一步研究表明，肿瘤血管周围细胞衍生的细胞外载体(TPC-EVS)含有Gas6，它通过激活Axl通路，促进内皮祖细胞(EPC)的募集，以进行肿瘤血管的再生。Gas6沉默和Axl抑制剂能够通过损害EPC募集而显著抑制肿瘤的血管重建。

因此，瑞格非尼与Axl抑制剂R联合治疗通过抑制肿瘤生长提高了小鼠转移性结直肠癌模型的总体存活率。

瑞格非尼联合R治疗延长结直肠癌肝转移小鼠生存期和减轻肿瘤负担（文献2）综上所述，研究阐明了肿瘤血管外周细胞介导抗血管生成药物停用后促进肿瘤血管再生的新颖机制，并进一步表明靶向Gas6/Axl信号通路是一种有效的抗肿瘤策略，能显著改善抗血管生成药物对结直肠癌肝转移的治疗效果。

参考：

1.FolkmanJ.Tumorangiogenesis:therapeuticimplications[J].Newenglandjournalofmedicine,,(21):-.

2.HuangM,ChenM,QiM,etal.Perivascularcell‐derivedextracellularvesiclesstimulatecolorectalcancerrevascularizationafterwithdrawalofantiangiogenicdrugs[J].Journalofextracellularvesicles,,10(7):e.

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