近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗显著改善了晚期肺癌患者的生存，改变了肺癌的治疗模式。单药免疫治疗，免疫联合化疗以及其他免疫联合治疗方案丰富了肺癌的治疗手段，给患者带来的曙光。百济神州公司自主研发的创新程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂替雷利珠单抗（百泽安?）联合化疗用于晚期非小细胞肺癌一线及二、三线治疗的临床研究——RATIONALE、、研究均取得了可喜的成绩。替雷利珠单抗现已在《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（年版）》中同时获得驱动基因阴性晚期NSCLC一/二线免疫治疗全人群推荐。

更值得一提的是，在晚期肺鳞癌领域，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案均已先后获批，替雷利珠单抗也因此成为我国目前唯一获批联合白蛋白紫杉醇方案治疗肺鳞癌适应症的免疫治疗药物；此外，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的适应症也成功斩获。本期将分享2例晚期肺癌病例的诊疗经过，两例患者均从替雷利珠单抗联合方案中显著获益。（病例分享：王婧医生；病例点评：龙贺明教授）

龙贺明教授

副主任医师硕士学位

赣医院妇科肿瘤组长

中华医学会江西分会委员

江西省整合医学会肿瘤学赣州分会委员

赣州市医学会肿瘤化学治疗委员会委员

从事肿瘤临床工作10余年

主持省市级课题三项

擅长妇科肿瘤及胸部肿瘤的内科治疗及放化疗、靶向治疗等工作。

王婧医师

赣医院肿瘤内科住院医师

江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会委员会委员

江西省整合医学学会肿瘤分子靶向治疗分会委员会委员

从事肿瘤内科教学、临床、科研工作

主攻胸部肿瘤的内科治疗

发表SCI3篇，在研期间参与国自然课题的撰写。

一般资料：患者男性，68岁，于年4月入院。

主诉：咳嗽3月余。

既往史、个人史及家族史：无特殊。

ECOGPS评分：1分。

体格检查：双肺呼吸音稍粗，余未见明显阳性体征。

实验室检查：血常规、血生化、肿瘤指标、游离甲功三项、皮质醇、促肾上腺皮质激素、大小便未见明显异常。

胸部CT平扫：1.右下肺门占位（35mm×32mm），考虑中央型肺Ca并右肺阻塞性肺炎、支气管扩张，右肺门淋巴结肿大，建议支气管镜检查；2.左肺多发结节，不除外转移瘤，建议进一步检查；3.肺气肿；4.主动脉及冠状动脉硬化；如图1-1所示。

图1-1治疗基线胸部CT平扫

骨扫描、全腹部增强CT、头颅MRI增强：未见明显转移征象。

电子支气管镜检查：右下叶支气管开口处被菜花样新生物完全堵塞，质脆，触之易出血，于此处行活检术。

病理检查：（右肺下叶支气管新生物）鳞状细胞癌。

基因检测：阴性。

PD-L1表达：45%

临床诊断：右肺下叶恶性肿瘤（鳞癌cT2N1M1，IV期，野生型，PD-L1：45%）；肺部继发恶性肿瘤。

一线治疗：免疫联合化疗

治疗方案：患者确诊后予替雷利珠单抗联合多西他赛和卡铂治疗。

影像学及疗效评价：患者先后于3周期（-6-21）及5周期（-8-12）治疗后复查胸部CT，见右下肺门原发灶大小分别为18mm×16mm、16mm×14mm，较治疗前明显缩小，左肺多发结节较前缩小，疗效评价为持续部分缓解（PR），影像学动态变化如图1-2所示。

图1-2治疗期间胸部CT动态变化

安全性评价：治疗期间出现2级周围神经病变、1级胃肠道反应和1级骨髓抑制，予对症处理后好转。

本例患者为老年男性，因“咳嗽3月余”就诊，结合症状、既往史、影像学及活检病理等检查结果，明确诊断为右肺下叶恶性肿瘤（鳞癌cT2N1M1，IV期，野生型，PD-L1：45%）。考虑到患者PD-L1处于较高表达水平，经患者和家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者自年4月开始接受替雷利珠单抗+多西他赛+卡铂方案治疗。治疗期间定期复查胸部CT肿瘤大小明显缩小，疗效评价为持续PR。治疗期间总体安全性良好。

一般资料：患者男性，53岁，于年4月入院。

主诉：确诊右肺腺癌5年，腰痛2月。

现病史及既往诊疗经过：

患者5年前（年4月）确诊右肺腺癌并行手术治疗，术后病理为右肺中低分化腺癌（T1N0M0）、左肾上腺结节（转移瘤可能），患者术后行4程化疗，化疗后左侧肾上腺结节缩小。

4年前（年5月）左侧肾上腺结节再次增大，行肾上腺结节切除术，病理提示转移性腺癌，术后未行特殊治疗。

9个月前（年7月）因腹膜后淋巴结肿大，考虑肿瘤复发转移，再次行4程培美曲塞+卡铂化疗+8程培美曲塞单药维持治疗，化疗后腹膜后结节缩小。

2个月前（年2月）患者逐渐感腹痛及腰痛不适，症状持续存在并进行性加重，医院复查胸腹部CT提示腹膜后肿大淋巴结增大。

既往史、个人史及家族史：无特殊。

ECOGPS评分：0分。

血清肿瘤标志物：CEA1.51ng/ml，cyfra21-17.2ng/ml

PET-CT：腹膜后淋巴结肿大，考虑肿瘤复发转移；如图2-1所示。

图2-1PET-CT见腹膜后淋巴结病变

基因检测：未见驱动基因突变。

PD-L1检测：低表达（TPS1%）。

临床诊断：右肺低分化腺癌（T1N0M1，IVb期）。

第一阶段治疗：免疫联合抗血管生成及化疗

治疗方案：患者确诊后予替雷利珠单抗+贝伐珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗6周期，后一直予替雷利珠单抗+贝伐单抗维持治疗至今。

影像学及疗效评价：患者治疗期间定期复查腹部CT（如图2-2所示），病灶缩小趋势，疗效评价为持续PR，定期复查CEA及Cyfra21-1水平均在正常范围内。

图2-2治疗期间病灶动态变化

安全性评价：治疗期间安全性及耐受性良好，未出现明显治疗相关不良反应。

本例患者中年男性，病史5年余，自确诊肺腺癌后先后经过了原发灶手术切除、术后辅助化疗、转移灶手术切除及复发后化疗等，2个月前再次出现疾病进展。经患者和家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者自年4月开始接受免疫+抗血管生成+化疗方案治疗（6周期）、序贯免疫+抗血管生成治疗至今，定期复查患者疗效评价为持续PR，至今无进展生存（PFS）已接近17个月。治疗期间患者总体安全性及耐受性良好。

肺癌发病率在我国多种恶性肿瘤疾病中高居首位。NSCLC是主要的病理类型，约占所有原发性肺癌的80%~90％[1]，NSCLC对化疗敏感性低，治疗效果不理想，患者的5年生存率不足5％[2]。随着肺癌治疗步入精准医疗时代，NSCLC治疗也因此在靶向治疗和免疫治疗的发展中寻找到新的方向。以PD-1/PD-L1抗体为主的免疫检查点抑制剂，逐渐成为晚期NSCLC一线及后线的标准治疗方案，为患者带来了希望，同时也改写了NSCLC的整体治疗格局。但进口PD-1单抗昂贵的价格令许多患者望而却步，中国NSCLC患者亟需更经济实惠的免疫治疗药物。中国自主研发的替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的多项研究取得出色结果，为中国NSCLC患者带来更多希望。

RATIONALE研究是一项开放性、多中心的随机III期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合传统化疗（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂）在中国晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗中的有效性和安全性。根据国际著名临床肿瘤期刊JAMAOncology发表的该研究最新结果显示[3]，与单纯化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗方案的中位无进展生存（PFS）更高（7.6/7.6个月vs5.5个月），替雷利珠单抗联合化疗能够显著降低患者疾病进展风险（48%、52%）。此外，研究还显示，替雷利珠单抗联合两种化疗方案的缓解持续时间（DoR）能够提升至单用化疗方案的2倍左右。

病例一的IV期肺鳞癌患者在确诊后，PD-L1处于较高表达水平，故予患者选择了替雷利珠单抗+多西他赛+卡铂方案，在3个疗程后患者即实现明显的肿瘤退缩，肿瘤缩小近50%，疗效评估达到PR，5个疗程后肿瘤进一步退缩。对于一例伴有支气管扩张、阻塞性肺炎的晚期肺鳞癌患者，能够在短期内取得这一疗效实属不易。此外，治疗期间患者的整体耐受性良好，不良反应均较轻微且在可控范围之内。这一病例从临床角度证实了替雷利珠单抗联合传统化疗一线治疗晚期肺鳞癌的有效性和安全性。期待RATIONALE研究的总生存（OS）数据结果公布，希望这一方案能为我国晚期肺鳞癌患者带来更好的生存获益。与此同时，替雷利珠单抗联合化疗在晚期非鳞癌一线治疗领域的RATIONALE研究结果也取得了鼓舞人心的结果[4]，替雷利珠单抗也因此成功获批晚期鳞癌与非鳞癌的一线治疗适应症。

在年的AACR年会上，替雷利珠单抗再传捷报，其Ⅲ期临床研究RATIONALE研究证实，替雷利珠单抗单药能够显著延长二/三线NSCLC患者的总生存，为晚期NSCLC后线治疗提供了有力武器。RATIONALE研究中，替雷利珠单抗对比化疗使患者死亡风险下降36%，中位OS达到17.2个月，2年OS率达到39.4%。该研究还证实无论PD-L1表达情况，患者均能从替雷利珠单药中获益。对于PD-L1≥1%的患者，患者死亡风险下降42%，即使是PD-L11%的患者，患者死亡风险亦可下降26%。

第二例患者确诊肺腺癌5年余，初诊分期为T1N0M0，伴左肾上腺结节，接受手术治疗+辅助化疗，术后1年即出现了左肾上腺结节增大（切除后病理提示转移性腺癌）。9个月前患者出现腹膜后淋巴结复发转移，予先后应用培美曲塞+卡铂双药方案（4周期）、培美曲塞单药维持治疗（8周期）后，复查病灶再次出现增大。考虑该患者行基因检测提示未见驱动基因突变，无法应用靶向药物；PD-L1低表达（TPS1%），因此二线治疗给予PD-1单抗+抗血管治疗+化疗的方案。

对于PD-L1低表达的患者，联合应用免疫治疗和抗血管生成药物能够获得更出色的疗效[6]。从机制上看，抗血管生成治疗能够通过阻断血管内皮生长因子（VEGF），抑制肿瘤的血管新生；此外，还可通过抑制VEGF相关的免疫抑制、促进免疫细胞对肿瘤抗原的反应，进一步增强替雷利珠单抗的抗肿瘤作用。该患者在复发转移后二线治疗时应用替雷利珠单抗+贝伐珠单抗（+化疗），在经历了长达16个周期、历时近17个月的治疗后，病灶持续处于退缩状态，疗效已远超一线治疗时7个月的无进展生存，实属不易，截至发稿，患者仍在持续获益，这也更令我们期待患者能在后期治疗中书写更好的生存获益。

替雷利珠单抗作为我国自主研发的药物，在中国NSCLC患者人群中获得充分依据，现已在《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（年版）》中同时获得驱动基因阴性晚期NSCLC一/二线免疫治疗全人群推荐，并正在继续探索其在NSCLC辅助/新辅助治疗中的应用前景。也期待替雷利珠单抗的肺癌适应症能尽快进入国家医保目录，令更多患者能够从中获益。

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