陈峥万军杜海涛苏斌斌陈倩倩

中华医学杂志,,95(20):-.

随着国民经济及日常生活水平的提高，我国中老年人群中动脉粥样硬化性疾病也逐渐增多，临床上应用阿司匹林治疗和预防心脑血管疾病也越来越普遍。

由于阿司匹林的使用疗程较长，其导致消化道黏膜损伤的情况已经逐渐受到人们的重视。有研究表明，阿司匹林可使消化道黏膜损伤危险增加2～4倍[1]。

本研究回顾性总结了随访资料较完整的保健人群的一般临床资料、胃镜报告和服药情况，并分析长期服用阿司匹林在胃镜检查的随访过程中消化道黏膜损伤的变化趋势，为临床有针对性地进行胃黏膜保护提供参考。

一、对象

收集年10月至年4医院保健门诊及住院胃镜检查病例。

纳入标准：(1)男性，年龄≥45岁；(2)服用阿司匹林(剂量：75～mg/d)至少3年者；(3)在服用阿司匹林2个月以上、1年以内进行初次胃镜检查，且此后至少随访3年者。

排除标准：(1)服用阿司匹林时间不足3年及服药过程中停药时间1年者；(2)胃镜随访时间不足3年及随访过程中有缺失者；(3)胃镜检查前消化道准备不合格者；(4)仅有胃镜下诊断而对胃黏膜损伤情况无具体描述者；(5)初次胃镜检查时已有溃疡病且未治愈者；(6)有胃部切除手术史或在随访过程中行胃部手术者。

二、方法

收集患者的一般临床资料、胃镜报告、服药信息；参考《抗血小板药物消化道黏膜损伤的预防和治疗中国专家共识(年更新版)》[2]，将随访时间间隔定为1年，并分别统计随访人群的一般情况和临床特征，在该随访期间内的随访时间、随访次数、消化道黏膜损伤检出的数目、病变类型、黏膜损伤的改良Lanza评分(MLS)分值及检出部位；分析胃镜随访过程中消化道黏膜损伤的特点及动态变化趋势。

其中改良Lanza评分的具体标准如下：(1)胃损伤评分：无糜烂/出血点计0分；局限于1个区域的2个或以下的糜烂/出血点计1分；局限于1个区域的3～5个糜烂/出血点计2分；2个区域以上的糜烂/出血点，或1个区域6个以上的糜烂/出血点，但整个胃体不超过10个糜烂/出血点计3分；糜烂/出血点在3个及以上区域或多个部位，包含整个胃计4分；胃溃疡计5分。(2)十二指肠损伤评分：无糜烂/出血点计0分；1～2个糜烂/出血点计1分；3～5个糜烂/出血点计2分；≥6个糜烂/出血点计3分；十二指肠溃疡计4分。

三、统计学处理

采用SPSS17.0统计软件；计数资料比较采用χ2检验；不同随访区间所检出的消化道黏膜损伤的数目与初胃镜相比的变化趋势分析采用单因素重复测量研究，并根据不同随访年限内消化道黏膜损伤检出数目的均值做出线图。

对数据进行球对称检验，满足球对称条件时，自由度无需校正。当数据不满足球对称条件时需对自由度进行校正，校正系数Greenhouse-Geisser≤0.7时对自由度调整采用Greenhouse-Geisser检验，当Greenhouse-Geisser0.7时对自由度调整采用Huynh-Feldt检验。不同时间点比较采用Bonferroni分析。P0.05为差异有统计学意义。

一、患者一般情况及临床特征

共收集例患者，年龄45～91岁，平均年龄为67岁，初次发现消化道黏膜损伤的平均年龄64岁。随访时间0～15年，平均随访时间5年。分别有、、20例随访至第5、10、15年。

随访的总次数为次，每例患者胃镜检查的平均次数为8次。消化道黏膜损伤镜下检出的总数目为个，平均2个/例次。在随访期间有幽门螺杆菌(HP)感染者例(41.70%)；在随访期间诊断为消化性溃疡者例(48.26%)，有溃疡病史者77例(29.73%)，在服用阿司匹林前已有溃疡病史者10例(3.86%)；在随访期间出现便潜血阳性者28例(10.81%)，上消化道出血者22例(8.49%)。

服用质子泵抑制剂(PPI)者96例(37.07%)，H2受体拮抗剂(H2RA)者44例(16.99%)，黏膜保护剂者92例(35.52%)。

二、消化道黏膜损伤初检情况

初检消化道黏膜损伤情况：初次发现消化道黏膜损伤的总数目为个，平均为2.64个/例。部位分布情况：贲门15个(2.19%)、胃体63个(9.21%)、胃底个(28.22%)、胃角22个(3.22%)、胃窦个(48.10%)、幽门13个(1.90%)、十二指肠球部45个(6.58%)、十二指肠降部4个(0.58%)。

病变类型的分布情况：溃疡41个(5.99%)、糜烂个(54.82%)、点状出血灶个(39.18%)。黏膜损伤情况的改良Lanza评分平均分值为3.分。

三、消化道黏膜损伤随访情况

1．黏膜损伤数目的变化趋势：

黏膜损伤数目整体呈现平缓下降的趋势。随访第1年黏膜损伤的检出数目多于初次(第0年)检出数目(P0.05)，第2～15年消化道黏膜损伤检出数目均少于初检和随访第1年的检出数目(均P0.05)(图1)。

图1

例长期服用阿司匹林中老年保健人群15年胃镜随访黏膜损伤数量检出趋势

2．黏膜损伤病变类型变化趋势：

溃疡、糜烂、点状出血灶3种病变类型的消化道黏膜损伤在随访中不同随访年限检出的数目不同(P0.05)(图2)，其中溃疡在第1、10、13、15年呈检出高峰；糜烂在第1、10、12、14年呈检出高峰；点状出血灶在初检(第0年)、6、10、12年呈检出高峰。随访过程中糜烂的检出数目多于溃疡和点状出血灶，点状出血灶多于溃疡(均P0.05)。

图2

例长期服用阿司匹林中老年保健人群15年胃镜随访各病变类型黏膜损伤检出趋势

3．黏膜损伤程度的变化趋势：

随访期间改良Lanza评分法评价消化道黏膜损伤程度，结果显示整体呈现平缓下降的趋势(图3)。在随访的第1、7、10、12年改良Lanza评分分值呈高峰。

除随访第1年的改良Lanza评分分值与初检的评分分值的差异无统计学意义(P0.05)外，第2～15年的改良Lanza评分分值均低于初检的评分分值(均P0.05)，第2～15年改良Lanza评分分值亦低于第1年的评分分值(均P0.05)。

图3

例长期服用阿司匹林中老年保健人群15年胃镜随访黏膜损伤Lanza评分分值趋势

4．黏膜损伤部位的变化趋势：

胃窦黏膜损伤在随访的第1、10、14年呈现检出高峰，胃体黏膜损伤在随访的第1、6、9、12年呈现检出高峰；十二指肠球部黏膜损伤在随访的第1、7、10年呈现检出高峰，胃底黏膜损伤在随访的第1、9、13年呈现检出高峰，胃角黏膜损伤在随访的第1、7、10年呈现检出高峰，贲门黏膜损伤在初检以及随访的第7、12、15年呈现检出高峰，幽门黏膜损伤在初检以及随访的第6、10、15年呈现检出高峰，十二指肠降部在随访的第10年呈现检出高峰。

其中胃窦、胃体处的消化道黏膜损伤检出数目明显高于其他各部位的检出数目，且差异有统计学意义(均P0.05)(图4)。

图4

例长期服用阿司匹林中老年保健人群胃镜随访15年不同部位黏膜损伤趋势

四、HP感染对消化道黏膜损伤的影响

1．HP感染与消化道黏膜溃疡的关系：

HP感染组发生溃疡的比例高于非HP感染组[61.11%(66/)比39.07%(59/)，χ2＝12.25，P0.01]。与非HP感染组相比较，HP感染组发生溃疡的OR值(95%CI)为2.45(1.47～4.06)。

2．HP感染与消化道出血的关系：

HP感染组发生消化道出血的比例低于非HP感染组[6.48%(7/)比9.93%(15/)]，但差异无统计学意义(χ2＝0.97，P0.05)。与非HP感染组相比较，HP感染组发生消化道出血的OR值(95%CI)为0.62(0.24～1.59)。

有荟萃分析[3]表明，阿司匹林用于一级预防使主要不良心血管事件(MACE)减少15%，心肌梗死相对风险降低30%，但出血并发症相对危险增加69%。消化道出血通常始于消化道黏膜的损伤，而阿司匹林导致消化道黏膜损伤的机制主要是由于其影响了黏膜的防御因子[4]。

中老年人消化道黏膜屏障防御功能和自我修复能力的减退，使药物更容易直接损伤黏膜，破坏黏膜屏障。有研究表明，老年患者是抗血小板药物消化道黏膜损伤的高危人群，年龄越大，危险越大[5]。

本研究中服用阿司匹林导致的消化道黏膜损伤检出数目的最高峰期是在随访的第1年。而有研究认为，服用抗血小板药物如阿司匹林导致的消化道黏膜损伤的高峰期在开始服药的3个月出现，12个月内为消化道黏膜损伤的多发阶段[6,7]，与本研究在长期服用阿司匹林所致消化道黏膜损伤多发阶段的具体时间上存在一定差异，

这可能是因为本研究中初次胃镜检查是在开始服用阿司匹林的2个月以上、1年以内进行，且后续的随访时间间隔是以年为单位，因此有部分病例在进行初次胃镜检查时消化道黏膜损伤尚未发生，故消化道黏膜损伤检出数目的最高峰期是在随访的第1年，而非初次检查。

陈楚雄等[8]研究显示阿司匹林服药早期发生出血的危险性高，并随着服药时间的延长而降低。本随访研究的第2～15年的消化道黏膜损伤检出数目均少于初检及随访第1年的检出数目，与文献报道相一致。

由于阿司匹林所致黏膜损伤(包括溃疡)多无任何临床症状[9]且多出现在服药的早期，故自开始服药的2年以内应密切进行胃镜随访，及时发现消化道黏膜损伤并予以治疗，对于预防发生消化道出血、穿孔等严重并发症的发生有重要意义。

本研究在随访过程中第2～15年的改良Lanza评分分值均低于初检及随访第1年的评分分值，提示在胃镜检查并随访的过程中消化道黏膜损伤的检出数目及黏膜损伤的严重程度均呈平缓下降的趋势，这可能与消化道黏膜对于阿司匹林产生了耐受性和适应性有关。

Stachura等[10]研究认为胃黏膜内中性粒细胞浸润和黏附作用对阿司匹林引起的黏膜损伤以及随后胃黏膜的适应性起到了重要作用。Romano等[11]的动物研究发现，长期给予阿司匹林可引起胃十二指肠黏膜内转化生长因子α(TGF-α)含量增加，导致细胞增殖和黏膜修复，从而减轻阿司匹林引起的黏膜损伤。但对消化道黏膜耐受性产生的具体机制，仍有待深入研究。

本研究中消化道黏膜损伤的三种病变类型中以糜烂的检出数目最多，其次是点状出血灶，溃疡的检出数目最少；损伤的检出部位主要集中在胃窦、胃体部。

有研究表明，在长期接受阿司匹林治疗的患者中，约2/3可在内镜下发现不同程度的黏膜损伤，但通常并不重，多为一些表浅黏膜的损伤[12]，且这些慢性黏膜损伤多见于胃部，较少见于十二指肠，并主要表现为胃窦及十二指肠黏膜糜烂及溃疡形成[13]。

60岁以上的老年人群由非甾体抗炎药(NASAID)导致的溃疡常无明显的临床表现，故容易被患者所忽略，导致缺乏及时和正规的治疗，严重者出现消化道出血、穿孔，甚至死亡。因此对于长期服用阿司匹林的中老年人应特别警惕消化道黏膜损伤的发生。临床医生应加强对于患者消化道黏膜损伤风险的排查。

本研究表明，长期服用阿司匹林的老年人群如合并HP感染则较未合并HP感染者更容易发生消化性溃疡。尽管有研究认为，HP感染可能对阿司匹林引起的消化道黏膜糜烂有部分保护作用[14]，但更多的研究则认为Hp感染会加重阿司匹林对于消化道黏膜的损伤作用，并且是出血性溃疡的独立危险因素[15,16]。

因此，在患者准备开始长期服用阿司匹林进行抗血小板治疗之前以及服药过程中应当最大限度去除各种危险因素，如进行HP的根除、治疗已经存在的消化性溃疡，避免患者使用其他非阿司匹林类的NSAID和糖皮质激素等。

同时，在服药期间应定期检测便潜血，有条件的患者，应当定期进行胃镜随访。

对于发现的消化道黏膜损伤给予及时和有效的治疗，有文献指出，PPI是预防抗血小板药物相关消化道黏膜损伤的首选药物[17]。对于年龄≥65岁、既往有消化道出血及溃疡病史、合用抗凝药物、使用激素、有消化不良症状者应当在服用阿司匹林期间联用PPI。而对于不能使用PPI的患者仍可以考虑使用H2RA，必要时还可联用黏膜保护剂，从而有效地减少和避免消化道黏膜损伤。

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